Elranatamab bei rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom: Phase 2 MagnetisMM

Naturmedizin (2023)Diesen Artikel zitieren

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Elranatamab ist ein bispezifischer humanisierter B-Zell-Reifungsantigen (BCMA)-CD3-Antikörper. In der laufenden Phase-2-Studie MagnetisMM-3 erhielten Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom einmal wöchentlich subkutan Elranatamab nach zwei steigenden Priming-Dosen. Nach sechs Zyklen wechselten die Patienten, die hartnäckig darauf reagierten, zur zweiwöchentlichen Dosierung. Es werden Ergebnisse aus Kohorte A berichtet, in die Patienten ohne vorherige BCMA-gerichtete Therapie (n = 123) aufgenommen wurden. Der primäre Endpunkt der bestätigten objektiven Ansprechrate (ORR) durch eine verblindete, unabhängige zentrale Überprüfung wurde mit einer ORR von 61,0 % (75/123) erreicht; 35,0 % ≥vollständiges Ansprechen. 50 Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, wechselten zur zweiwöchentlichen Gabe, und 40 (80,0 %) verbesserten ihr Ansprechen oder hielten ihr Ansprechen für ≥ 6 Monate aufrecht. Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 14,7 Monaten wurden die mittlere Ansprechdauer, das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben (sekundäre Endpunkte) nicht erreicht. Die 15-Monats-Raten lagen bei 71,5 %, 50,9 % bzw. 56,7 %. Zu den häufigen unerwünschten Ereignissen (jeder Grad; Grad 3–4) gehörten Infektionen (69,9 %, 39,8 %), Zytokinfreisetzungssyndrom (57,7 %, 0 %), Anämie (48,8 %, 37,4 %) und Neutropenie (48,8 %, 48,8 %). ). Bei zweiwöchentlicher Gabe sanken die unerwünschten Ereignisse vom Grad 3–4 von 58,6 % auf 46,6 %. Elranatamab löste tiefe und dauerhafte Reaktionen mit einem beherrschbaren Sicherheitsprofil aus. Die Umstellung auf eine zweiwöchentliche Dosierung kann die langfristige Sicherheit verbessern, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen. ClinicalTrials.gov-Kennung: NCT04649359.

Die Einführung immunmodulatorischer Medikamente, Proteasom-Inhibitoren und monoklonaler Anti-CD38-Antikörper hat die Behandlungslandschaft beim multiplen Myelom verändert. Der Zusatz dieser Wirkstoffe hat das Überleben der Patienten erheblich verbessert; Allerdings bleiben die Ergebnisse für Patienten mit Krankheitsprogression nach diesen Wirkstoffen mit einem mittleren progressionsfreien Überleben (PFS) von 4,6 Monaten und einem mittleren Gesamtüberleben (OS) von 12,4 Monaten mit einer Standardtherapie schlecht, was einen ungedeckten medizinischen Bedarf in der Medizin verdeutlicht Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom1. In den letzten Jahren hat sich die Entwicklung von T-Zell-umleitenden Therapien bei dieser Patientengruppe als vielversprechend erwiesen2.

Das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA), ein Mitglied der Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-Superfamilie, wird stark auf bösartigen Plasmazellen exprimiert und ist daher ein ideales Ziel für die Behandlung des multiplen Myeloms3. Eine Reihe BCMA-gerichteter Therapien, darunter Belantamab Mafodotin, Idecabtagene Vicleucel (Ide-Cel), Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-Cel) und Teclistamab, haben sich in klinischen Studien als wirksam erwiesen und sind für die Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom zugelassen4,5 ,6,7,8,9.

Elranatamab (PF-06863135) ist ein humanisierter bispezifischer Antikörper, der sowohl auf BCMA (auf Myelomzellen) als auch auf CD3 (auf T-Zellen) abzielt3. Elranatamab aktiviert und steuert T-Zellen, um eine zytotoxische T-Zell-Reaktion gegen Myelomzellen auszulösen10. Vorläufige Daten aus der laufenden Phase-1-Studie MagnetisMM-1 (NCT03269136) zeigten ermutigende Sicherheit und Wirksamkeit von Elranatamab bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom11,12,13,14.

Die zulassungspflichtige Phase-2-Studie MagnetisMM-3 (NCT04649359) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit der Elranatamab-Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom15,16. Es werden Ergebnisse bei Patienten ohne vorherige BCMA-zielgerichtete Behandlung (Kohorte A) nach ca. 15 Monaten Nachbeobachtung berichtet, einschließlich klinischer Erfahrungen bei Patienten, die nach anhaltendem Ansprechen auf die zweiwöchentliche Dosierung umgestellt haben. Kohorte B, in die Patienten aufgenommen wurden, die zuvor mit BCMA-gerichteten Therapien behandelt wurden, wird separat ausgewiesen.

MagnetisMM-3 ist eine laufende, multizentrische, offene, einarmige Phase-2-Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Elranatamab bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom untersucht. Geeignete Patienten waren 18 Jahre oder älter mit einer vorherigen Diagnose eines multiplen Myeloms und einer messbaren Erkrankung gemäß den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG), ausreichend Knochenmark (Blutplättchen ≥25 × 109 l−1, absolute Neutrophilenzahl ≥1,0 × 109 l). −1, Hämoglobin ≥8 g dl−1), hepatisch (Gesamtbilirubin ≤2× Obergrenze des Normalwerts (ULN; ≤3x ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom), Aspartataminotransferase ≤2,5× ULN und ≤2,5× ULN Alaninaminotransferase) und Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min) und ein Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2. Die Patienten mussten eine Erkrankung aufweisen, die gegenüber mindestens einem Proteasom-Inhibitor, einem immunmodulatorischen Medikament und einem Anti-CD38-Antikörper refraktär war, und die Erkrankung musste einen Rückfall erlitten haben oder gegenüber der letzten Antimyelom-Therapie refraktär sein. Diejenigen in Kohorte A dürfen zuvor keine BCMA-gesteuerte Therapie erhalten haben. Vom 9. Februar 2021 bis zum 7. Januar 2022 wurden insgesamt 123 Patienten in Kohorte A aufgenommen und an 47 Studienorten in zehn Ländern behandelt (Abb. 1 und Ergänzungstabelle 1).

CONSORT-Diagramm von MagnetisMM-3.

Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) durch verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR) gemäß IMWG-Kriterien17. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die ORR nach BICR-Basisstatus der extramedullären Erkrankung, die ORR nach Prüfarzt, die Rate des vollständigen Ansprechens (CR) (definiert als CR oder besser), die Zeit bis zum Ansprechen (TTR), die Dauer des Ansprechens (DOR), die Dauer der CR oder besser (DOCR). ), minimale Resterkrankungsrate (MRD), PFS, OS, Sicherheit, Pharmakokinetik und Immunogenität. Unerwünschte Ereignisse (UE) und Laboranomalien wurden nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v5.0 des National Cancer Institute bewertet, und CRS und Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) wurden nach der American Society for Transplantation eingestuft und Zelltherapie-Kriterien18. Die Patienten erhielten subkutan 76 mg Elranatamab einmal wöchentlich in 28-Tage-Zyklen nach zwei ansteigenden Priming-Dosen von 12 mg und 32 mg, die an Tag 1 und Tag 4 von Zyklus 1 verabreicht wurden besser mindestens 2 Monate anhaltend) auf ein Dosierungsintervall von einmal alle 2 Wochen (Q2W) umgestellt.

Unter den 123 Patienten, die Elranatamab erhielten, betrug das Durchschnittsalter 68 Jahre (Bereich: 36–89 Jahre), 55,3 % waren männlich, 58,5 % waren Weiße, 13,0 % waren Asiaten und 7,3 % waren Schwarze/Afroamerikaner (Tabelle 1). Zu Studienbeginn hatten 63,4 % der Patienten einen ECOG-Leistungsstatus von 1 oder 2, 15,4 % hatten eine Erkrankung im Stadium III gemäß dem Revised International Staging System (R-ISS) und 25,2 % hatten eine Hochrisiko-Zytogenetik, definiert als t(4; 14), t(14;16) oder del(17p). Eine extramedulläre Erkrankung, definiert als das Vorhandensein eines Plasmozytoms (extramedullär und/oder paramedullär mit einer Weichteilkomponente), beurteilt durch BICR, lag bei 31,7 % der Patienten vor. Insgesamt hatten 76,4 % mindestens ein schlechtes Prognosemerkmal (Tabelle 1). Die Patienten hatten im Mittel 5 (Bereich: 2–22) vorherige Therapielinien erhalten, 96,7 % hatten eine refraktäre Triple-Class-Erkrankung und 42,3 % hatten eine refraktäre Penta-Arzneimittel-Erkrankung (refraktär gegenüber mindestens zwei Proteasom-Inhibitoren, zwei immunmodulatorischen Arzneimitteln und einem). Anti-CD38-Antikörper).

Zum 14. März 2023 erhielten noch 33,3 % der Patienten Elranatamab (Abb. 1). Die mittlere Behandlungsdauer betrug 5,6 Monate (Bereich: 0,03–24,4 Monate), 48,0 % wurden mindestens 6 Monate und 35,8 % mindestens 12 Monate behandelt. Die mittlere relative Dosisintensität für alle Behandlungszyklen betrug 78,4 % (Bereich: 8,9–101,3 %). Die häufigsten Hauptgründe für einen dauerhaften Behandlungsabbruch waren eine fortschreitende Erkrankung (PD)/fehlende Wirksamkeit (41,5 %) und Nebenwirkungen (13,8 %).

Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 14,7 Monaten (Bereich: 0,2–25,1 Monate) wurde der primäre Endpunkt erreicht, da 61,0 % (95 %-Konfidenzintervall (KI): 51,8–69,6) der Patienten ein bestätigtes objektives Ansprechen gemäß BICR aufwiesen. Die beste Gesamtreaktion ist in Abb. 2a zusammengefasst. Eine CR oder besser (≥CR) wurde bei 35,0 % der Patienten erreicht, und eine sehr gute partielle Remission (VGPR) oder besser wurde bei 56,1 % erreicht. Zum Zeitpunkt dieser Analyse befanden sich 9 (7,3 %) der Responder noch in Behandlung und hatten keine CR erreicht. MRD-Negativität wurde bei 89,7 % der Patienten mit ≥CR erreicht, bei denen eine MRD auswertbar war (n = 29), was 60,5 % der Patienten mit ≥CR entspricht. Die ORRs waren bei Patienten mit R-ISS-Erkrankung im Stadium I–II und bei Patienten ohne extramedulläre Erkrankung oder penta-refraktäre Erkrankung höher (Erweiterte Daten, Abb. 1a). Ansonsten waren die Ansprechraten in allen Untergruppen konsistent, auch bei Patienten mit mindestens 50 % Knochenmarksplasmazellen zu Studienbeginn und Hochrisiko-Zytogenetik (Abb. 2b).

a, gestapeltes Balkendiagramm, das die Rate von sCR, CR, VGPR und PR bei 123 Patienten zeigt, die mit Elranatamab behandelt wurden. Die Antworten wurden vom BICR ausgewertet. b, Walddiagramm zur Veranschaulichung der ORR durch BICR in Untergruppen. Blaue Quadrate geben die ORR an und Whiskers zeigen 95 %-KIs an. c, Schwimmerdiagramm, das die Reaktionen im Zeitverlauf bei 75 Patienten zeigt, die nach der Behandlung mit Elranatamab ansprachen. Die Reaktionen wurden durch BICR bewertet, während Behandlungsentscheidungen, einschließlich der Umstellung auf die Q2W-Dosierung, vom Prüfarzt getroffen wurden. EOT, Ende der Behandlung; MR, minimale Reaktion; sCR, stringente vollständige Reaktion; SD, stabile Erkrankung; VGPR, sehr gute Teilantwort.

Bei den Respondern betrug die mittlere TTR 1,2 Monate (Bereich: 0,9–7,4 Monate). Die Reaktionen vertieften sich mit der Zeit (Abb. 2c). Unter den Respondern wurde der mittlere DOR nicht erreicht (95 %-KI: nicht schätzbar), wobei 56 (74,7 %) Patienten zum Zeitpunkt der Analyse zensiert wurden. Die Kaplan-Meier-Wahrscheinlichkeit, das Ansprechen nach 15 Monaten aufrechtzuerhalten, betrug 71,5 % (95 %-KI: 58,8–80,9) in der Gesamtpopulation und 89,2 % (95 %-KI: 73,5–95,8) bei Patienten mit ≥CR (Abb. 3a). . Die mittlere Zeit bis ≥CR betrug 6,1 Monate (Bereich: 1,2–14,3 Monate). Bei Patienten mit ≥CR wurde der mittlere DOCR nicht erreicht (95 %-KI: nicht schätzbar) und die Wahrscheinlichkeit, ≥CR nach 9 Monaten aufrechtzuerhalten, betrug 89,0 % (95 %-KI: 69,6–96,4).

a, DOR bei 75 Patienten mit objektivem Ansprechen (OR; rote Linie) und bei 43 Patienten mit CR oder besser (≥ CR) (blaue Linie). b, PFS in der Gesamtpopulation (rote Linie) und bei 43 Patienten mit ≥ CR (blaue Linie). c, OS in der Gesamtpopulation (rote Linie) und bei 43 Patienten mit ≥ CR (blaue Linie). Häkchen weisen auf zensierte Daten hin. NE, nicht abschätzbar.

Unter den Respondern in Untergruppen mit schlechter Prognose (extramedulläre Erkrankung, pentarefraktäre Erkrankung und R-ISS-Stadium III) betrug die Wahrscheinlichkeit, das Ansprechen nach 15 Monaten aufrechtzuerhalten, 77,9 % (95 %-KI: 45,9–92,3) gegenüber 70,6 % (95 %-KI). : 56,4–81,0) bei Patienten mit bzw. ohne extramedulläre Erkrankung; 63,8 % (95 %-KI: 37,5–81,3) gegenüber 74,6 % (95 %-KI: 59,5–84,7) bei Patienten mit bzw. ohne pentarefraktäre Erkrankung und 76,3 % (95 %-KI: 63,1–85,3) gegenüber 26,7 % ( 95 % KI: 1,0–68,6) bei Patienten mit R-ISS-Erkrankung im Stadium I–II bzw. III (Erweiterte Daten Abb. 1b–d).

Das mittlere PFS wurde nicht erreicht (95 %-KI: 9,9 Monate bis nicht schätzbar), wobei 70 (56,9 %) Patienten zum Zeitpunkt der Datenunterbrechung zensiert wurden, und die Kaplan-Meier-Schätzung des PFS nach 15 Monaten betrug 50,9 % (95 %-KI: 40,9). –60,0; Abb. 3b). Die mittlere Dauer des OS wurde nicht erreicht (95 %-KI: 13,9 Monate bis nicht abschätzbar), und die Kaplan-Meier-Schätzung nach 15 Monaten betrug 56,7 % (95 %-KI: 47,4–65,1; Abb. 3c). Für Patienten mit ≥CR betrugen die Kaplan-Meier-Schätzungen des PFS und des OS nach 15 Monaten 89,5 % (95 %-KI: 74,3–95,9) bzw. 92,6 % (95 %-KI: 78,7–97,6) (Abb. 3b, c). ).

Die Antworten waren bei BICR, Prüfarzt und einem computergestützten Algorithmus konsistent, mit einer ORR von 61,0 % (95 %-KI: 51,8–69,6), 59,3 % (95 %-KI: 50,1–68,1) und 59,3 % (95 %-KI: 50,1–68,1). ), jeweils. Auch die Time-to-Event-Endpunkte wie TTR, DOR, DOCR und PFS stimmten zwischen BICR und dem Prüfarzt überein (erweiterte Datentabelle 1).

Bei allen 123 mit Elranatamab behandelten Patienten wurden behandlungsbedingte Nebenwirkungen (TEAEs) gemeldet, wobei Ereignisse vom Grad 3 oder 4 bei 87 (70,7 %) Patienten berichtet wurden. Die häufigsten TEAEs sind in Tabelle 2 aufgeführt. TEAEs führten bei 28,5 % bzw. 77,2 % der Patienten zu Dosisreduktionen und -unterbrechungen. Hämatologische TEAEs (17,1 %), einschließlich Neutropenie (15,4 %), waren die häufigsten (≥15 %) TEAEs, die zu einer Dosisreduktion führten. Die häufigsten (≥20 %) TEAEs, die zu Dosisunterbrechungen führten, waren Infektionen (50,4 %), am häufigsten im Zusammenhang mit der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) (25,2 %), und hämatologische TEAEs (40,7 %), am häufigsten Neutropenie (35,0 %). ). Von den Patienten mit Dosisunterbrechungen aufgrund von Infektionen oder hämatologischen TEAEs, die erneut behandelt wurden, hatten 93,5 % bzw. 95,3 % eine erfolgreiche erneute Behandlung (definiert als die Möglichkeit, die Behandlung nach einer Dosisunterbrechung aufgrund eines UE fortzusetzen und nicht aufgrund desselben UE-Typs dauerhaft abzubrechen). .

Bei 69,9 % der Patienten kam es zu Infektionen; Bei 39,8 % kam es zu Ereignissen 3. oder 4. Grades und bei 6,5 % zu tödlichen Infektionen. Am häufigsten wurden Fälle im Zusammenhang mit der Coronavirus-Erkrankung 2019 (COVID-19) gemeldet (29,3 %; erweiterte Datentabelle 2). Von den Patienten mit quantitativen Immunglobulindaten (n = 72 zu Studienbeginn und n = 102 nach Studienbeginn) hatten 98,6 % zu Studienbeginn eine Immunparese (definiert als mindestens zwei unbeteiligte Immunglobulin-Isotypen unterhalb der Untergrenze des Normalwerts) und 75,5 % hatten Immunglobulin G (IgG). ) < 400 mg dl−1 mindestens einmal während der Behandlungsdauer. Insgesamt erhielten 43,1 % der Patienten während der Studie einen Immunglobulinersatz. Die Patienten erhielten außerdem eine Infektionsprophylaxe gemäß den örtlichen Pflegestandards. Die überwiegende Mehrheit der Patienten (87,0 %) erhielt eine antivirale Prophylaxe und etwa die Hälfte (49,6 %) erhielt eine Anti-Pneumocystis jirovecii-Prophylaxe. Nur wenige Patienten erhielten eine antimykotische (11,4 %) und antibakterielle Prophylaxe (5,7 %; erweiterte Datentabelle 3). Von den sechs Patienten, die eine P.-jirovecii-Pneumonie entwickelten, erhielt nur einer eine Prophylaxe.

Periphere Neuropathie, definiert als motorische Dysfunktion und sensorische Neuropathie, wurde bei 17,1 % bzw. 13,8 % der Patienten berichtet. Von diesen Patienten hatten 14,1 % bzw. 35,3 % eine motorische Dysfunktion bzw. sensorische Neuropathie in der Vorgeschichte. Die häufigsten (≥5 %) neuropathischen Ereignisse waren Muskelkrämpfe und periphere sensorische Neuropathie (jeweils 7,3 %). Es gab 1 (0,8 %) bzw. 0 Fälle von motorischer Dysfunktion bzw. sensorischer Neuropathie vom Grad 3 und keine Ereignisse vom Grad 4 oder 5.

Von den 119 Patienten, die das zweistufige Priming-Dosisschema erhielten, trat bei 56,3 % der Patienten ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) auf. Alle CRS-Ereignisse waren vom Grad 1 (42,0 %) oder vom Grad 2 (14,3 %), und es wurden keine Ereignisse vom Grad 3 oder höher gemeldet. Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen des CRS im Vergleich zur letzten Dosis betrug 2,0 Tage (Bereich: 1,0–9,0 Tage) und die mittlere Zeit bis zum Abklingen betrug 2,0 Tage (Bereich: 1,0–19,0 Tage). Insgesamt traten 98,8 % der CRS-Ereignisse bei den ersten drei Dosen und 90,6 % bei den höheren Dosen auf. Bei einem (0,8 %) Patienten kam es nach der vierten oder späteren Elranatamab-Dosis zu einem CRS-Ereignis Grad 1 (Abb. 4). Achtzehn (15,1 %) Patienten hatten mehr als ein CRS-Ereignis. Tocilizumab und Kortikosteroide wurden zur Behandlung von CRS bei 22,7 % bzw. 8,4 % der Patienten verabreicht. ICANS traten bei 4 von 119 (3,4 %) Patienten auf, wobei alle Ereignisse vom Grad 1 oder 2 waren (erweiterte Datentabelle 4). Zu den unterstützenden Behandlungen für ICANS gehörten Kortikosteroide (1,7 %), Tocilizumab (1,7 %) und Levetiracetam zur Anfallsprophylaxe (0,8 %). Kein Patient brach Elranatamab aufgrund der Entwicklung von CRS oder ICANS dauerhaft ab.

Das CRS, das bei jedem der 119 Patienten auftrat, die das 12/32-mg-Priming-Regime in zwei Schritten erhielten, wird nach jedem Grad nach jeder erhaltenen Dosis angezeigt. Note 0 bedeutet kein CRS.

Insgesamt 55 (44,7 %) Patienten starben während der Studie, die Mehrheit (n = 37 (30,1 %)) aufgrund des Fortschreitens der Krankheit. Es gab 14 (11,4 %) Patienten, die aufgrund von Nicht-PD-TEAEs starben, und 8 (6,5 %) waren auf Infektionen zurückzuführen. Vier Todesfälle wurden vom Prüfarzt als mit Elranatamab in Zusammenhang gebracht – ein Patient mit adenoviraler Hepatitis, einer mit Adenovirus-Infektion und adenoviraler Pneumonie, einer mit pseudomonaler Pneumonie und einer mit Gedeihstörung. Ein Screening auf eine Adenovirus-Infektion war laut Protokoll nicht erforderlich. Behandlungsempfehlungen für eine Adenovirus-Infektion wurden im Protokoll nicht spezifiziert, und beide Patienten mit einer Adenovirus-Infektion Grad 5 wurden vom Prüfer behandelt und erhielten unterstützende Pflege gemäß der örtlichen klinischen Praxis.

Von den Respondern laut BICR, die mindestens 6 Monate vor dem Stichtag der Daten (n = 50) auf die Q2W-Dosierung umgestellt hatten, behielten 80,0 % ihr Ansprechen mindestens 6 Monate nach der Umstellung bei oder verbesserten es, wobei bei 40,0 % der Patienten eine Vertiefung des Ansprechens beobachtet wurde. darunter 38,0 %, die ihr Ansprechen auf ≥CR verbesserten (Abb. 1c). Von den verbleibenden 20,0 % hatten 2 (4,0 %) eine bestätigte Parkinson-Krankheit, 3 (6,0 %) starben und 5 (10,0 %) setzten Elranatamab während der Reaktion dauerhaft ab. Bei allen 58 Patienten, die auf die Q2W-Dosierung umstellten, sank die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen vom Grad 3 oder 4 von 58,6 % auf 46,6 %. Die Inzidenz und Schwere von TEAEs bis zu 3 Monate vor und nach der Umstellung auf die Q2W-Dosierung sind in Extended Data Abb. 2 dargestellt.

In dieser Phase-2-Studie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom führte die subkutane Gabe von Elranatamab in einer Dosis von 76 mg pro Woche nach einer zweistufigen Grunddosis von 12 mg und 32 mg während der ersten Behandlungswoche zu einer frühen, tiefen und dauerhaften Induktion Reaktionen mit einem überschaubaren Sicherheitsprofil12,13,14. Trotz der stark vorbehandelten Population und eines hohen Anteils an Patienten mit schlechten Prognosemerkmalen zu Studienbeginn kam es bei 61,0 % der Patienten zu objektiven Reaktionen, wobei die Mehrheit der Responder ein tiefes Ansprechen erreichte; 35 % der Patienten erreichten eine CR ≥CR, davon waren 60,5 % MRD-negativ. Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 14,7 Monaten wurden die mittleren DOR-, PFS- und OS-Werte nicht erreicht. Unter den Respondern pro BICR, die von der Einmal-Woche-Dosierung (QW) zur Q2W-Dosierung wechselten, reagierten 80 % der Patienten mindestens 6 Monate nach der Umstellung noch immer, wobei sich die Reaktionen nach der Umstellung vertieften, was darauf hindeutet, dass CR möglicherweise immer noch mit einer reduzierten Dosisintensität erreicht wird .

Ein konsistenter Nutzen wurde in allen klinisch relevanten Untergruppen beobachtet, einschließlich bei Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus von 1 oder 2, mindestens 50 % Knochenmarksplasmazellen zu Studienbeginn und Hochrisiko-Zytogenetik. Obwohl bei Patienten mit extramedullärer Erkrankung zu Studienbeginn, R-ISS-Stadium III und pentarefraktärer Erkrankung niedrigere ORRs beobachtet wurden, war die Ansprechrate in diesen Untergruppen in diesen Untergruppen mit typischerweise schlechter Prognose klinisch bedeutsam. Bei Respondern mit extramedullärer Erkrankung und pentarefraktärer Erkrankung blieb der Nutzen von Elranatamab über die Zeit erhalten, da die DOR im Vergleich zur entsprechenden Untergruppe mit besserer Prognose im Allgemeinen konsistent war. Die bei Patienten mit extramedullärer Erkrankung beobachtete niedrigere Ansprechrate spiegelt die historisch schlechte Prognose in dieser Untergruppe wider und wurde auch bei anderen gegen BCMA gerichteten Wirkstoffen wie Belantamab Mafodotin und Teclistamab beobachtet4,19. Ebenso zeigten Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium (R-ISS-Stadium III) unabhängig von der erhaltenen Therapie durchweg schlechtere Ergebnisse4,5,6,19,20,21,22. Diese Analyse zeigte auch, dass Patienten, die weniger stark vorbehandelt waren und eine weniger refraktäre Erkrankung aufwiesen, bessere Ansprechraten aufwiesen, was auf einen größeren Nutzen von Elranatamab in früheren Behandlungsumgebungen hindeutet.

Die Ergebnisse dieser Studie stimmen mit den Ergebnissen der Phase-1-Studie MagnetisMM-1 überein, in der bei Patienten, die Elranatamab im wirksamen Dosisbereich (≥ 215 bis 1.000 µg) erhielten, eine Ansprechrate von 64 % und eine mittlere DOR von 17,1 Monaten beobachtet wurden kg−1). Mit der Einschränkung studienübergreifender Vergleiche betrugen die Ansprechrate und die DOR bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die mit Elranatamab in MagnetisMM-3 behandelt wurden (ORR 61,0 %, DOR-Rate nach 12 Monaten 75,3 % und PFS nach 12 Monaten 56,6 %). vergleichbar mit dem, was mit dem kürzlich zugelassenen bispezifischen BCMA-Antikörper Teclistamab nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 14,1 Monaten beobachtet wurde (ORR 63,0 %, DOR-Rate nach 12 Monaten 68,5 % und PFS nach 12 Monaten 48,3 %) und günstig für BCMA- Targeting-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, Belantamab-Mafodotin (ORR 32 %, mittlere DOR 11,0 Monate und mittleres PFS 2,8 Monate) nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 12,4 Monaten4,9,19,23. Bei den BCMA-T-Zelltherapien mit chimärem Antigenrezeptor (CAR), Ide-Cel und Cilta-Cel, wurden hohe Ansprechraten berichtet, wobei bei 73 % bzw. 97 % der behandelten Patienten Reaktionen berichtet wurden. Die mittlere DOR und das mittlere PFS betrugen 10,7 Monate bzw. 8,8 Monate für Ide-Cel und wurden beide für Cilta-Cel nicht erreicht5,6. Allerdings bleibt der Zugang zu begrenzten, spezialisierten Zentren, die diese Behandlungen anbieten können, und/oder die verzögerte Herstellung eine Herausforderung, sodass Patienten mit refraktären und schnell fortschreitenden Erkrankungen nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten haben7,8. Ähnlich wie in anderen Studien war die Tiefe des Ansprechens mit verbesserten Ergebnissen verbunden, wobei Patienten in ≥CR längere DOR, PFS und OS aufwiesen. Obwohl die Nachbeobachtung noch läuft, waren DOR und PFS bei Patienten mit ≥CR nach 15 Monaten unter Elranatamab vergleichbar mit denen, die bei anderen BCMA-zielgerichteten T-Zell-Umleitungstherapien beobachtet wurden, was auf ähnliche Ergebnisse schließen lässt, sobald ein tiefes Ansprechen erreicht ist5,24 ,25. Die Ergebnisse dieser Studie stimmen auch mit denen überein, die mit bispezifischen Antikörpern gegen andere Ziele wie Talquetamab beobachtet wurden, einem bispezifischen Antikörper gegen CD3 und G-Protein-gekoppelten Rezeptor, Klasse C, Gruppe 5, Mitglied D (GPRC5D) (Lit. 26). Eine umfassende Analyse mit erweiterter Nachverfolgung einschließlich aktualisierter DOR-, PFS- und OS-Schätzungen wird durchgeführt und in einer zukünftigen Veröffentlichung berichtet.

Die am häufigsten in MagnetisMM-3 berichteten TEAEs waren CRS, hämatologische Ereignisse und Infektionen. Bei Patienten, die auf die Q2W-Dosierung umgestellt wurden, traten im Vergleich zum gleichen Zeitraum vor der Umstellung weniger TEAE vom Grad 3 oder 4 auf. Die Interpretation dieser Ergebnisse ist jedoch begrenzt, da keine QW-Vergleichsgruppe verfügbar ist, um die Veränderung der AE-Inzidenz im Laufe der Zeit zu verstehen.

Unter Prämedikation und einer zweistufigen Grunddosis in der ersten Behandlungswoche trat CRS bei 56,3 % der Patienten auf. Alle CRS-Ereignisse waren vom Grad 1 oder 2, es gab keine Ereignisse vom Grad 3 oder höher. CRS-Ereignisse traten im Allgemeinen zu Beginn der Behandlung auf, wobei 90,6 % auf die Dosissteigerung beschränkt waren. Nur ein Patient hatte nach der vierten oder späteren Dosis ein CRS-Ereignis und nur wenige Patienten hatten mehr als ein CRS-Ereignis. ICANS kam selten vor (trat bei 3,4 % der Patienten auf) und war auf Ereignisse des Grades 1 oder 2 beschränkt. Obwohl das Studienprotokoll einen Krankenhausaufenthalt für die erhöhten Priming-Dosen vorsah (48 Stunden nach der ersten Dosis, 24 Stunden nach der zweiten Dosis), unterstützt das vorhersehbare und beherrschbare Profil von CRS und ICANS das Potenzial einer ambulanten Verabreichung.

Obwohl die mit BCMA-zielgerichteten T-Zell-Umleitungstherapien verbundenen Toxizitäten aufgrund ihrer Wirkmechanismen ähnlich sind, können Häufigkeit und Schwere der einzelnen Wirkstoffe variieren. CRS ist die häufigste UE, die bei T-Zell-Umleitungstherapien beobachtet wird; Allerdings sind Inzidenz und Schweregrad bei bispezifischen Antikörpern geringer7,8,9,27. Während studienübergreifende Vergleiche mit Vorsicht interpretiert werden sollten, zeigte Elranatamab, verabreicht mit einem zweistufigen Priming-Regime und einer Prämedikation, eine geringere CRS-Inzidenz (56,3 % gegenüber 72,1 %) sowie weniger wiederholte CRS-Ereignisse (15,1 % gegenüber 33,3 %). im Vergleich zu Teclistamab. In Studien mit BCMA-gesteuerten CAR-T-Zellen wurde über höhere CRS-Raten (85–95 %, einschließlich Ereignisse 5. Grades) berichtet. Ebenso wurde Neurotoxizität, einschließlich ICANS, häufiger bei BCMA-gerichteten CAR-T-Zellen beobachtet als bei bispezifischen Antikörpern7,8,9,27.

Periphere Neuropathie ist eine häufige Komplikation des multiplen Myeloms und seiner Behandlung, insbesondere mit Proteasom-Inhibitoren der frühen Generation und immunmodulatorischen Arzneimitteln wie Bortezomib bzw. Thalidomid28,29. In jüngerer Zeit wurde Neuropathie auch bei BCMA-zielgerichteten T-Zell-umleitenden Therapien wie CAR-T-Zellen und bispezifischen Antikörpern beobachtet7,8,9. Obwohl studienübergreifende Vergleiche aufgrund der unterschiedlichen Definitionen von Neuropathie in den verschiedenen Studien begrenzt sind, scheinen die Inzidenzen bei allen T-Zell-umleitenden Therapien mit Raten motorischer Dysfunktion und sensorischer Neuropathie von 16 % bzw. 15 % vergleichbar zu sein, bei Teclistamab 11 %. und 17 % motorische Dysfunktion bzw. periphere Neuropathie bei Ide-Cel und 16 % motorische Dysfunktion bei Cilta-Cel. In dieser Studie betrug die Inzidenz motorischer Dysfunktion und sensorischer Neuropathie 17,1 % bzw. 13,8 %. Unter Elranatamab wurden keine Parkinson-ähnlichen oder tödlichen Neuropathieereignisse beobachtet.

Hämatologische Nebenwirkungen traten häufig auf, wobei Neutropenie und Anämie die häufigsten Nebenwirkungen waren. Im Vergleich zu anderen BCMA-zielgerichteten T-Zell-Umleitungstherapien war die Rate hämatologischer Nebenwirkungen unter Elranatamab nach einer ähnlichen Nachbeobachtung ähnlich oder niedriger4,5,6. Die Inzidenz von Thrombozytopenien Grad 3 oder 4 war trotz der niedrigeren Einschlussschwelle (≥25 × 109 l−1) in dieser Studie ähnlich wie bei Teclistamab. Hämatologische Nebenwirkungen waren im Allgemeinen durch Dosisreduktionen und/oder -unterbrechungen sowie durch unterstützende Therapien beherrschbar. Der Großteil der Patienten konnte die Behandlung mit Elranatamab fortsetzen.

BCMA-zielgerichtete T-Zell-Umleitungstherapien werden aufgrund ihres Wirkmechanismus mit einer erhöhten Anfälligkeit für infektiöse Komplikationen in Verbindung gebracht30,31,32,33. Die Hemmung der BCMA-Signalübertragung, die für das Überleben und die Proliferation von Plasmazellen entscheidend ist, kann die bereits bestehende Myelom-induzierte Immunsuppression verschlimmern31,32,34. In dieser Studie hatten fast alle Patienten mit quantitativen Immunglobulindaten zu Studienbeginn eine Immunparese und ein erheblicher Anteil wies während der Behandlung einen IgG-Wert < 400 mg dl−1 auf. Die am häufigsten gemeldete Infektionskrankheit war COVID-19 und fiel mit der während des Untersuchungszeitraums andauernden Pandemie zusammen. Aufgrund neuer Daten zum Infektionsrisikoprofil, die während der Durchführung dieser Studie beobachtet und bei anderen BCMA-T-Zell-umleitenden Therapien gemeldet wurden,4,5,6,35 wurden dieser Studie als Protokolländerung im Juli 2022 Empfehlungen zur Infektionsprophylaxe hinzugefügt . Vor dieser Protokolländerung lag die Anwendung einer antimikrobiellen Prophylaxe im Ermessen des Prüfarztes. Bei Patienten mit multiplem Myelom, die BCMA-zielgerichtete T-Zell-Umleitungstherapien erhalten, sollte eine engmaschige Überwachung zur Sicherstellung einer frühzeitigen Erkennung einer Infektion sowie die Einführung einer antimikrobiellen Prophylaxe und einer Immunglobulin-Ersatztherapie Priorität haben36. Kürzlich veröffentlichte Konsensrichtlinien bieten zusätzliche Informationen zum Umgang mit Infektionen bei Patienten mit multiplem Myelom, die BCMA-gerichtete Therapien erhalten36,37,38,39. T-Zell-umleitende Therapien gegen andere Ziele (z. B. GPRC5D) sind ebenfalls in der Entwicklung. Während CRS und ICANS mit der Aktivierung von T-Zellen verbunden sind und unabhängig vom Ziel auftreten, variieren andere zielspezifische Toxizitäten je nach Behandlung. Beispielsweise wurden gegen GPRC5D gerichtete Wirkstoffe mit spezifischen Toxizitäten wie Dysgeusie sowie Haut- und Nageltoxizität in Verbindung gebracht26. Die Auswahl gezielter Therapien für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom nach einer Behandlung mit immunmodulatorischen Arzneimitteln, Proteasom-Inhibitoren und Anti-CD38-Antikörpern hängt von den Krankheitsmerkmalen und patientenbezogenen Faktoren wie Komorbiditäten und Toxizitäten früherer Behandlungen ab.

Die Interpretation der Ergebnisse dieser Studie ist durch das einarmige Design und den fehlenden direkten Vergleich mit anderen Behandlungsoptionen sowie durch die geringe Stichprobengröße in einigen Untergruppen eingeschränkt. Zur Bestätigung der Vorteile bei DOR, PFS und OS ist eine längerfristige Nachbeobachtung erforderlich. Aktuelle Ergebnisse unterstützen jedoch die weitere Untersuchung von Elranatamab. In einer laufenden offenen, randomisierten Phase-3-Studie wird die Elranatamab-Monotherapie im Vergleich zu Elranatamab + Daratumumab im Vergleich zur Standardbehandlung Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom untersucht, die Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor erhalten haben (NCT05020236).

In dieser Phase-2-Studie an stark vorbehandelten Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom zeigte Elranatamab eine hohe Rate an tiefen und dauerhaften Reaktionen, auch bei Patienten, die ≥ CR erreichten, mit einem beherrschbaren Sicherheitsprofil. Durch die Verabreichung eines zweistufigen Priming-Dosisschemas konnten die Rate und der Schweregrad des CRS erfolgreich gemindert werden, wobei das Profil vorhersehbar war und die Möglichkeit einer ambulanten Verabreichung unterstützt wurde. Obwohl zusätzliche Nachbeobachtungen erforderlich sind, wurde bei Elranatamab nach der Umstellung auf einen zweiwöchentlichen Zeitplan eine Aufrechterhaltung oder Vertiefung des Ansprechens beobachtet. Die zweiwöchentliche Verabreichung kann für den Patienten eine größere Bequemlichkeit bei möglicherweise geringerer Toxizität bieten. Elranatamab ist auch eine leicht zugängliche Standardtherapie, die eine Option für Patienten darstellt, die keinen Zugang zu einer CAR-T-Zelltherapie haben. Diese Ergebnisse unterstützen die weitere Entwicklung von Elranatamab als Monotherapie und seine weitere Untersuchung in Kombination mit Standard- oder neuen Therapien für Patienten mit multiplem Myelom.

MagnetisMM-3 ist eine laufende, multizentrische, offene, einarmige Phase-2-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Elranatamab-Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom.

Geeignete Patienten waren männlich oder weiblich (sofern nicht schwanger oder stillend), 18 Jahre oder älter, bereit, den protokollspezifischen Anforderungen zu folgen und geplante Besuche durchzuführen, mit einer vorherigen Diagnose eines multiplen Myeloms und einer messbaren Krankheit gemäß den IMWG-Kriterien17. Die Patienten mussten an einer Krankheit leiden, die auf mindestens einen Proteasom-Inhibitor, ein immunmodulatorisches Medikament und ein Anti-CD38-Medikament refraktär war (definiert als Krankheitsprogression während der Therapie oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Dosis in einer beliebigen Linie, unabhängig vom Ansprechen). Antikörper und mussten einen Rückfall erleiden oder auf ihre letzte Antimyelom-Therapie refraktär sein. Patienten, die für Kohorte A in Frage kommen, dürfen keine vorherige BCMA-gerichtete Therapie erhalten haben, während Patienten, die für Kohorte B in Frage kommen, zuvor eine BCMA-gerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugat- oder BCMA-gerichtete CAR-T-Zelltherapie erhalten haben müssen, entweder genehmigt oder in der Prüfphase. Die Patienten mussten einen ECOG-Leistungsstatus ≤2, eine ausreichende Knochenmarksfunktion (gekennzeichnet durch Blutplättchen ≥25 × 109 l−1, absolute Neutrophilenzahl ≥1,0 × 109 l−1 und Hämoglobin ≥8 g dl−1) sowie eine ausreichende Leberfunktion aufweisen Funktion (definiert als Gesamtbilirubin ≤2× ULN (≤3× ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom), Aspartataminotransferase ≤2,5× ULN und Alaninaminotransferase ≤2,5× ULN), ausreichende Nierenfunktion (definiert als geschätzte Kreatinin-Clearance ≥30 ml min− 1) und linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥40 %. Akute Auswirkungen einer vorherigen Therapie müssen auf den Ausgangsschweregrad oder den NCI-CTCAE-Grad ≤ 1 abgeklungen sein.

Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie an einem schwelenden multiplen Myelom, aktiver Plasmazellleukämie, Amyloidose oder Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonaler Plasmazellstörung, Hautveränderungssyndrom (POEMS), einer Stammzelltransplantation ≤ 12 Wochen vor der Aufnahme oder einer aktiven Graft-versus-Host-Erkrankung litten oder jede aktive, unkontrollierte bakterielle, pilzliche oder virale Infektion (einschließlich aktivem Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-C-Virus, SARS-CoV-2 oder humanem Immundefizienzvirus). Aktive Infektionen mussten mindestens 14 Tage vor der Einschreibung abgeklungen sein. Patienten wurden auch ausgeschlossen, wenn sie ≤6 Monate vor der Einschreibung eine beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder eine klinisch bedeutsame kardiovaskuläre Erkrankung (definiert als akuter Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom, klinisch bedeutsame Herzrhythmusstörungen, thromboembolische oder zerebrovaskuläre Ereignisse oder verlängertes QT-Syndrom) hatten, fortlaufender Grad ≥2 periphere sensorische oder motorische Neuropathie, Vorgeschichte eines Guillain-Barré-Syndroms oder Varianten oder Vorgeschichte einer peripheren motorischen Polyneuropathie Grad ≥3, oder für Kohorte B: Vorgeschichte einer peripheren sensorischen oder motorischen Neuropathie jeglichen Grades mit vorheriger BCMA-gerichteter Therapie. Patienten mit einer anderen aktiven bösartigen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren vor der Einschreibung (mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ), bekannter oder vermuteter Überempfindlichkeit gegen Elranatamab, vorheriger Verabreichung eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder fünf Halbwertszeiten davor Ebenfalls ausgeschlossen wurden Personen, die die erste Dosis Elranatamab erhalten hatten (je nachdem, welche Zeit länger war), eine vorherige Behandlung mit einem bispezifischen Anti-BCMA-Antikörper oder Personen, die innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten hatten. Patienten waren ebenfalls nicht teilnahmeberechtigt, wenn bei ihnen chirurgische, medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien auftraten, die das Risiko einer Studienteilnahme erhöhen oder (nach Einschätzung des Prüfarztes) den Patienten für die Studie ungeeignet machen könnten.

Die Patienten wurden einer von zwei unabhängigen, parallelen Kohorten zugeordnet. Hier werden Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse bei Patienten berichtet, die keine BCMA-gesteuerten Therapien erhalten haben (Abb. 1). Ergebnisse von Patienten mit vorheriger BCMA-gerichteter Therapie zu Studienbeginn werden separat berichtet.

Die Studie wurde von den Autoren in Zusammenarbeit mit dem Sponsor entworfen und in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki und den Leitlinien des Internationalen Rates zur Harmonisierung für gute klinische Praxis durchgeführt. Das Studienprotokoll und die Änderungen wurden von den institutionellen Prüfungsausschüssen der teilnehmenden Standorte genehmigt. Für die Studie wurde ein externes Datenüberwachungskomitee eingesetzt, das für die laufende Sicherheitsüberwachung während der Studiendurchführung sowie für die vorab festgelegten vorläufigen Sinnlosigkeits- und Wirksamkeitsanalysen verantwortlich war. Alle Patienten gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

Alle Patienten erhielten subkutan 76 mg Elranatamab einmal wöchentlich in einem 28-Tage-Zyklus mit einer zweistufigen Grunddosis von 12 mg an Tag 1 und 32 mg an Tag 4 während der ersten Woche, mit Ausnahme der ersten vier eingeschlossenen Patienten Teilnehmer der Studie waren am ersten Tag eine Einzeldosis von 44 mg, bevor sie ab dem achten Tag die volle Dosis von 76 mg erhielten. Diese ersten vier Patienten wurden aufgenommen, bevor das Protokoll dahingehend geändert wurde, dass das 12/32-mg-Aufstockungsschema einbezogen wurde. Nach der ersten Dosiserhöhung war ein Krankenhausaufenthalt für 48 Stunden und nach der zweiten Dosiserhöhung für 24 Stunden erforderlich. Vor jeder Dosissteigerung und vor der ersten vollen Dosis Elranatamab war eine Prämedikation mit Paracetamol (650 mg oder Äquivalent), Diphenhydramin (25 mg oder Äquivalent) und Dexamethason (20 mg oder Äquivalent) erforderlich. Bei Patienten, die mindestens sechs Zyklen lang eine QW-Dosierung erhielten und eine PR oder besser (≥ PR) erreichten, die mindestens zwei Monate anhielt, wurde das Dosierungsintervall auf Q2W geändert. Dosisreduktionen und Unterbrechungen waren wegen Toxizität zulässig. Die Behandlung mit Elranatamab sollte bis zum Fortschreiten der Erkrankung, bis zu einer inakzeptablen Toxizität oder bis zum Widerruf der Einwilligung fortgesetzt werden.

Der primäre Endpunkt war die bestätigte ORR, definiert als PR oder besser (≥PR) gemäß den IMWG-Kriterien17, bewertet durch BICR. Zu den sekundären Endpunkten gehörten ORR nach BICR-Ausgangsstatus der extramedullären Erkrankung, ORR nach Prüfarzt, CR-Rate (definiert als CR oder besser (≥CR)), TTR, DOR, DOCR, MRD-Negativitätsrate bei einer Sensitivitätsschwelle von 10–5 (bewertet über Next -Generationssequenzierung von DNA aus Knochenmarkaspiraten unter Verwendung des clonoSEQ MRD-Assays von Adaptive Biotechnologies) und PFS gemäß IMWG-Kriterien. Weitere sekundäre Endpunkte waren OS, Sicherheit, Pharmakokinetik und Immunogenität. Die MRD-Negativitätsrate wurde definiert als der Anteil der Patienten mit ≥ CR und mit negativer MRD vom Datum der ersten Dosis bis zur bestätigten Parkinson-Krankheit, dem Tod oder dem Beginn einer neuen Krebstherapie, je nachdem, was zuerst eintrat. DOR (für Patienten mit bestätigtem objektivem Ansprechen) war die Zeit von der ersten bestätigten Reaktion bis zur bestätigten Parkinson-Krankheit oder dem Tod aus irgendeinem Grund, je nachdem, was früher eintrat, oder Zensur. PFS war die Zeit von der ersten Dosis bis zur bestätigten Parkinson-Krankheit oder dem Tod aus irgendeinem Grund, je nachdem, was früher eintrat, oder einer Zensur. Für DOR und PFS wurden die Patienten bei der letzten gültigen Beurteilung vor (1) Beginn einer neuen Krebstherapie oder (2) zwei aufeinanderfolgenden fehlenden Wirksamkeitsbeurteilungen vor einem Ereignis zensiert. OS war die Zeit von der ersten Dosis bis zum Tod aus irgendeinem Grund oder aufgrund einer Zensur. Patienten, von denen nicht bekannt war, dass sie gestorben waren, wurden zum Zeitpunkt des letzten Kontakts zensiert. Eine vorab festgelegte Sensitivitätsanalyse bewertete die Reaktion durch einen computergestützten Algorithmus. Die Antworten wurden pro IMWG auf der Grundlage der lokalen Labor- und Knochenmarksdaten sowie der vom Prüfer bereitgestellten individuellen Läsionsdaten abgeleitet. Die Auswirkung der Umstellung von der QW- auf die Q2W-Dosierung auf die Wirksamkeit wurde gemäß BICR bei Respondern beurteilt, die ≥ 6 Monate vor dem Datenstichtag auf die Q2W-Dosierung umgestellt hatten. Patienten, die zum Zeitpunkt des Wechsels vom Prüfarzt, aber nicht vom BICR reagierten oder die vom Zeitpunkt des Wechsels bis zum Zeitpunkt der Datenunterbrechung eine mögliche Nachbeobachtungszeit von weniger als 6 Monaten hatten, wurden ausgeschlossen. Patienten wurden nach der Umstellung als Responder gezählt, wenn eine Beurteilung ergab, dass sie ≥ 6 Monate nach der Umstellung ansprachen.

UE wurden gemäß NCI CTCAE (Version 5.0) bewertet, mit Ausnahme von CRS und ICANS, die gemäß den Kriterien der American Society for Transplantation and Cellular Therapy18 bewertet wurden. TEAEs wurden als jedes Ereignis definiert, das von der ersten Elranatamab-Dosis bis mindestens 90 Tage nach der letzten Elranatamab-Dosis oder dem Beginn einer neuen Krebstherapie auftrat. In der Ergänzungstabelle 2 finden Sie eine Liste der bevorzugten Begriffe des Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA Version 25.1), die in geclusterten Begriffen für hämatologische und periphere Neuropathie-TEAEs enthalten sind. Für COVID-19-bezogene TEAEs wurde die standardisierte MedDRA-Abfrage COVID-19 (eng) verwendet. Die Auswirkung der Umstellung von der QW- auf die Q2W-Dosierung auf die Sicherheit wurde durch einen Vergleich der Häufigkeit von TEAEs vor und nach der Umstellung beurteilt. Neu aufgetretene TEAEs (einschließlich solcher, deren Schweregrad anstieg) wurden für jeden Patienten für einen gleichen Zeitraum vor und nach der Umstellung einbezogen (basierend auf der Nachbeobachtungszeit des einzelnen Patienten nach der Umstellung), mit einem maximalen Zeitraum von bis zu 3 Monate.

Alle Analysen wurden bei den 123 Patienten durchgeführt, die mindestens eine Dosis Elranatamab erhielten, mit Ausnahme der CRS- und ICANS-Analysen, die bei den 119 Patienten durchgeführt wurden, die das 12/32-mg-Aufstockungsschema erhielten.

Wirksamkeit und Sicherheit wurden bei allen eingeschlossenen Patienten bewertet, die mindestens eine Dosis Elranatamab (Sicherheitsanalyseset) erhielten. Es wurde geschätzt, dass eine Stichprobengröße von 120 Patienten eine Aussagekraft von mindestens 98 % zur Ermittlung einer ORR von mehr als 30 % bei einem einseitigen Signifikanzniveau von 0,025 ergibt, wobei eine ORR von mindestens 48 % angenommen wird. Wie im Protokoll und im statistischen Analyseplan angegeben, wurde, wenn die Nullhypothese für die ORR durch BICR (definiert als ≤ 30 % durch IMWG) für Kohorte A abgelehnt wurde, der wichtigste sekundäre Endpunkt der ORR durch BICR für diejenigen ohne EMD zu Studienbeginn getestet Hierarchisch unter Verwendung des Gatekeeping-Verfahrens wird festgestellt, dass die ORR ≤ 38 % mit einem einseitigen Signifikanzniveau von 0,025 beträgt. Wenn die Nullhypothese für die ORR nach BICR für Personen ohne EMD zu Studienbeginn für Kohorte A abgelehnt wurde, wurde der wichtige sekundäre Endpunkt der ORR nach BICR für Personen mit EMD zu Studienbeginn hierarchisch unter Verwendung des Gatekeeping-Verfahrens getestet, wobei die ORR ≤ 12 ist % mit einem einseitigen Signifikanzniveau von 0,025. Es wurden keine weiteren Anpassungen für Mehrfachvergleiche vorgenommen. Sofern nicht anders angegeben, wurden deskriptive Statistiken für Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse verwendet. Für die Endpunkte des Ansprechens wurden exakte zweiseitige 95 %-Konfidenzintervalle einbezogen. Die Zeit-bis-Ereignis-Endpunkte – mit Ausnahme der TTR – wurden mithilfe der Kaplan-Meier-Methode zusammengefasst. Mediane, Raten nach 15 Monaten und ihre zweiseitigen 95 %-KIs wurden einbezogen. Die KIs für den Median wurden nach Brookmeyer und Crowley berechnet, und die KIs für die Überlebensfunktionsschätzungen zu bestimmten Zeitpunkten wurden mithilfe der log(−log)-Methode abgeleitet. Datenschluss für Wirksamkeit und Sicherheit war der 14. März 2023, mit Ausnahme der CRS- und ICANS-Daten, die auf dem 12. Januar 2023 basierten.

Weitere Informationen zum Forschungsdesign finden Sie in der mit diesem Artikel verlinkten Nature Portfolio Reporting Summary.

Auf Anfrage und vorbehaltlich einer Prüfung stellt Pfizer die Daten zur Verfügung, die die Ergebnisse dieser Studie stützen. Vorbehaltlich bestimmter Kriterien, Bedingungen und Ausnahmen kann Pfizer auch Zugriff auf die damit verbundenen personenbezogenen, nicht identifizierten Patientendaten gewähren. Weitere Informationen finden Sie unter https://www.pfizer.com/science/clinical-trials/trial-data-and-results. Das Studienprotokoll und der statistische Analyseplan für MagnetisMM-3 wurden auf Clinicaltrial.gov hochgeladen.

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Diese Studie wurde von Pfizer finanziert. Die Autoren danken den Patienten, die an der Studie teilgenommen haben, und dem medizinischen Personal der teilnehmenden Zentren. Die Unterstützung beim medizinischen Schreiben wurde von G. Shay-Lowell, Ph.D., CMPP, von Engage Scientific Solutions bereitgestellt und von Pfizer finanziert.

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Ajay K. Nooka

Universitätsklinikum Lille und INSERM UMR-S1277, Lille, Frankreich

Salomon-Weg

Massachusetts General Hospital Cancer Center, Harvard Medical School, Boston, MA, USA

Noopur Raje

Abteilung für Hämatologie und Onkologie, Graduiertenschule für medizinische Wissenschaften der Nagoya City University, Nagoya, Japan

Shinsuke Iida

Heidelberger Myelomzentrum, Abteilung für Hämatologie/Onkologie, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Deutschland

Marc-Steffen Raab

Das Christie Hospital, Universität Manchester, Manchester, Großbritannien

Emma Searle

Pfizer Inc, Cambridge, MA, USA

Eric Leip und Sharon T. Sullivan

Pfizer Inc, New York, NY, USA

Umberto Conte & Akos Czibere

Pfizer Inc, San Diego, CA, USA

Mohamed Elmeliegy

Pfizer SLU, Madrid, Spanien

Andrea Viqueira

Universität Sorbonne, Hôpital Saint-Antoine und INSERM UMRs938, Paris, Frankreich

Mohamad Mohty

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Alle Autoren waren an der Konzeption/Gestaltung der Studie oder der Erfassung, Analyse oder Interpretation von Daten beteiligt. Alle Autoren haben an der Ausarbeitung des Manuskripts mitgewirkt und die endgültige Fassung genehmigt.

Korrespondenz mit Alexander M. Lesokhin.

AML berichtet über Beratungs- oder Beratungsfunktionen für Pfizer, Trillium Therapeutics und Arcellx; persönliche Honorare von ITeos Therapeutics, Janssen, Legend Biotech, Pfizer, Sanofi und Trillium Therapeutics; institutionelle Forschungsunterstützung von Bristol-Myers Squibb, Genentech, Janssen Oncology, Pfizer, Sanofi, Trillium Therapeutics und Patente, Lizenzgebühren und/oder andere geistige Eigentumsrechte mit Serametrix. MHT meldet Beratungs- oder Beratungsfunktionen für Janssen. GK, YJ, AEG und DAS haben keine konkurrierenden Interessen zu melden. BA berichtet über Beratungs- oder Beratungsfunktionen für Amgen, Celgene, Janssen-Cilag und Sanofi; persönliche Honorare von Celgene, Janssen-Cilag, Sanofi und Takeda; Forschungsunterstützung von Janssen-Cilag und Reise- und Unterbringungskosten übernommen von Amgen, Celgene, Janssen-Cilag und Takeda. NJB meldet Beratungs- oder Beratungsfunktionen für Amgen, Celgene, Janssen, Karyopharm Therapeutics, Pfizer, Sanofi und Takeda; persönliche Honorare von AbbVie, Amgen, Celgene, Genentech/Roche, GSK, Janssen, Karyopharm Therapeutics, Sanofi und Takeda sowie Patente, Lizenzgebühren und/oder andere geistige Eigentumsrechte bei Celgene und Janssen. HMP berichtet über Beratungs- oder Beratungsfunktionen für Bristo-Myers Squibb, GSK, Janssen, Takeda und Sanofi sowie Forschungsunterstützung durch AbbVie und Bristol-Myers Squibb. RN berichtet über Beratungs- oder Beratungsfunktionen für Bristol-Myers Squibb, GSK, Janssen, Karyopharm Therapeutics und Takeda sowie Forschungsunterstützung durch Bristol-Myers Squibb, GSK, Janssen, Karyopharm Therapeutics und Takeda. PRO berichtet über Beratungs- oder Beratungsfunktionen für AbbVie, Bristol-Myers Squibb, GSK, Janssen, Pfizer und Sanofi; persönliche Honorare von AbbVie, Celgene, GSK, H3 Biomedicine, Janssen, Pfizer und Sanofi; Reise- und Unterbringungskosten, die von Pfizer übernommen werden, sowie Rednerbürofunktionen bei Bristol-Myers Squibb, GSK, Janssen und Sanofi. JML berichtet über Beratungs- oder Beratungsfunktionen für Bristol-Myers Squibb, Janssen Oncology und Novartis; institutionelle Forschungsunterstützung von Astellas Pharma und Bristol-Myers Squibb sowie Referentenbürofunktionen bei Bristol-Myers Squibb, Janssen-Cilag und Roche. CT berichtet über Beratungs- oder Beratungsfunktionen für AbbVie, Amgen, Celgene, GSK, Janssen, Novartis und Takeda; persönliche Honorare von AbbVie, Amgen, Celgene, GSK, Janssen, Novartis, Sanofi und Takeda; Forschungsunterstützung von AbbVie, GSK und Sanofi sowie Reise- und Unterbringungskosten, die von Pfizer und Janssen übernommen werden. HQ berichtet über Beratungs- oder Beratungsfunktionen für Amgen, Antengene, Bristol-Myers Squibb/Celgene, Celgene, CSL Behring, GSK, Janssen-Cilag, Karyopharm Therapeutics, Pfizer, Roche und Sanofi sowie Forschungsunterstützung von Amgen, Bristol-Myers Squibb/Celgene, Celgene, GSK, Karyopharm Therapeutics und Sanofi. JD meldet eine Beratungs- oder Beratungsfunktion für Novartis sowie Reise- und Unterbringungskosten, die von AstraZeneca Spanien übernommen wurden. HY meldet Forschungsunterstützung von Astellas Pharma. AKN meldet Beratungs- oder Beratungsfunktionen für Adaptive Biotechnologies, Amgen, BeyondSpring Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb, Cellectar, Genzyme, GSK, Janssen Oncology, Karyopharm Therapeutics, Oncopeptides, ONK Therapeutics, Pfizer, Secura Bio und Takeda; persönliche Honorare von Adaptive Biotechnologies, Amgen, BeyondSpring Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb/Celgene, Cellectar, Genzyme, GSK, Janssen Oncology, Karyopharm Therapeutics, Oncopeptides, ONK Therapeutics, Pfizer, Secura Bio und Takeda; institutionelle Forschungsunterstützung von Amgen, Arch Oncology, Bristol-Myers Squibb/Celgene, Cellectar, GSK, Janssen Oncology, Pfizer und Takeda sowie Reise- und Unterbringungskosten, die von GSK übernommen werden. SM berichtet über Beratungs- oder Beratungsfunktionen für AbbVie, Adaptive Biotechnologies, Amgen, Bristol-Myers Squibb/Celgene, GSK, Janssen, Regeneron, Roche, Sanofi und Takeda. NR berichtet über Beratungs- oder Beratungsfunktionen für Amgen, Bristol-Myers Squibb, Celgene, GSK, Janssen, Merck und Takeda; persönliche Honorare von Medscape und Research To Practice sowie Forschungsunterstützung von 2Seventy Bio. SI berichtet über Beratungs- oder Beratungsfunktionen für Janssen, Sanofi, Takeda, Pfizer, Novartis, Bristol-Myers Squibb und AbbVie; persönliche Honorare von Bristol-Myers Squibb, Celgene, Janssen, Ono Pharmaceutical, Pfizer, Sanofi und Takeda sowie Forschungsunterstützung von AbbVie, Amgen, Bristol-Myers Squibb, Caelum Biosciences, Celgene, Daiichi Sankyo Pharmaceutical, Janssen, Ono Pharmaceutical, Otsuka, Sanofi, Shionogi und Takeda. MSR berichtet über Beratungs- oder Beratungsfunktionen für Amgen, Bristol-Myers Squibb, GSK, Janssen, Oncopeptides, Pfizer und Sanofi; persönliche Honorare von AbbVie, Bristol-Myers Squibb, GSK und Takeda sowie Forschungsunterstützung von Bristol-Myers Squibb, Janssen, Novartis und Sanofi. ES berichtet über Beratungs- oder Beratungsfunktionen für Shattuck Labs und Sanofi; persönliche Honorare von AbbVie und Janssen sowie von Janssen übernommene Reise- und Unterbringungskosten. EL, STS, UC, ME, AC und AV berichten über Beschäftigung und Aktienbesitz bei Pfizer. MM berichtet über Beratungs- oder Beratungsfunktionen für Adaptive Biotechnologies, GSK, Jazz Pharmaceuticals, MaaT Pharma, Novartis, Sanofi und Xenikos; persönliche Honorare von Amgen, Astellas, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Pfizer, Stemline-Menarini und Takeda sowie Referententätigkeiten bei Janssen, Jazz Pharmaceuticals und Sanofi.

Nature Medicine dankt Leo Rasche, Victor Volovici und den anderen, anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit. Hauptredakteur: Saheli Sadanand, in Zusammenarbeit mit dem Nature Medicine-Team.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

a, gestapelte Balkendiagramme, die die Rate des stringenten vollständigen Ansprechens (sCR), des vollständigen Ansprechens (CR), des sehr guten teilweisen Ansprechens (VGPR) und des teilweisen Ansprechens (PR) bei Patienten mit oder ohne extramedulläre Erkrankung (EMD) zu Studienbeginn veranschaulichen, mit R-ISS-Krankheit im Stadium I–II oder III und mit oder ohne penta-refraktäre Erkrankung. Die Antworten wurden vom BICR ausgewertet. b, Kaplan-Meier-Analyse der DOR bei Patienten mit oder ohne EMD. c, Kaplan-Meier-Analyse der DOR bei Patienten mit R-ISS-Krankheit im Stadium I–II oder III. d, Kaplan-Meier-Analyse der DOR bei Patienten mit oder ohne penta-refraktäre Erkrankung. NE, nicht abschätzbar; Penta-ref, Penta-feuerfest; R-ISS, überarbeitetes internationales Staging-System.

Bei den 58 Patienten, die auf die Q2W-Dosierung umgestellt haben, wurde über TEAEs berichtet, die bei ≥ 20 % der Patienten auf der Ebene der SOC und bei ≥ 10 % der Patienten auf der Ebene der PT in bis zu 3 Monaten vor oder nach der Umstellung auf die Q2W-Dosierung auftraten. Sternchen (*) zeigen einen Unterschied von ≥ 10 % in der TEAE-Inzidenz nach Umstellung auf die Q2W-Dosierung an. COVID, Coronavirus-Krankheit; PT, bevorzugte Begriffe; SARS-CoV-2, schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2; SOC, Systemorganklasse.

Ergänzende Tabellen 1 und 2.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht gesetzlich zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Lesokhin, AM, Tomasson, MH, Arnulf, B. et al. Elranatamab bei rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom: Ergebnisse der Phase-2-Studie MagnetisMM-3. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02528-9

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Eingegangen: 18. Juni 2023

Angenommen: 01. August 2023

Veröffentlicht: 15. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-023-02528-9

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